私たちの研究室では、主に2つの研究グループに分かれて、以下の研究課題を明らかにするために研究を行っています。
1. 記憶B細胞による抗体産生機構の解明
2. IL-10産生B細胞を介した免疫抑制機構の解明
B細胞は病原体が体内に侵入すると抗体産生細胞に分化して感染防御反応を起こします。
この際、記憶B細胞と呼ばれるB細胞集団も同時に作られ、同じ種類の病原体が再度侵入してきても、この記憶B細胞が迅速に抗体を産生して直ちに病原体を排除することができます。実際、麻疹(はしか)や水疱瘡などの感染症に一度かかると二度と発病しないのは、記憶B細胞が長期間生き残っているからです。これまでに記憶B細胞は、ナイーブB細胞が抗原に感作されて盛んに増殖する胚中心と呼ばれる部位で作られることが明らかにされていましたが、記憶B細胞がどこに存在して、どのような細胞のヘルプを受けて抗体を産生しているかは不明なままでした。
近年、私たちの研究グループでは、特定の記憶B細胞集団が脾臓の胚中心の近傍に局在していること、および、この記憶B細胞による抗体産生には、CD4陽性のT細胞の存在が必須であることを明らかにしています (PNAS 107:12192-12197, 2010) (図1)。
ナイーブB細胞は抗原(一次抗原)に感作されて活性化されると、ヘルパーT細胞からの刺激を受けてプラズマ細胞や胚中心B細胞へと分化する。胚中心B細胞の一部はプラズマ細胞へ分化するが、残りの一部は記憶B細胞へと分化して胚中心の近傍で長期間維持される。この記憶B細胞は、再度、同じ抗原(二次抗原)による刺激を受けると、CD4陽性のT細胞(CD4+ T細胞)のヘルプを受けてプラズマ細胞へと分化し、抗原に対して高親和性の抗体を産生する。
現在、我々の研究グループでは、記憶B細胞による感染防御システムを人為的に構築することを目指して、以下の疑問点を明らかにしようとしています。
多発性硬化症は自己免疫疾患の一つに分類され、脳や脊髄、視神経などに炎症が起こり、運動麻痺や感覚障害などの神経症状の悪化を繰り返す疾患です。
近年、抑制性サイトカインであるIL-10を産生するB細胞が、この脳脊髄炎を抑制することが報告され注目されていますが、その抑制メカニズムは不明のままでした。
そこで、我々の研究グループは、多発性硬化症に類似する脳脊髄炎のマウス実験モデルを用いて、B細胞における細胞外からのカルシウム流入がIL-10の産生を誘導して、脳脊髄炎を抑制することを明らかにしています (Immunity 34: 703-714, 2011) (図2)。
抗原がB細胞受容体に結合すると、細胞内に刺激が伝わり、小胞体内のカルシウムセンサーであるSTIMが活性化されて、カルシウムチャネルを介した細胞外からのカルシウム流入が誘導される。このB細胞内へのカルシウム流入は、NFATと呼ばれる転写因子の活性化を引き起こしてIL-10の産生を誘導し、脳脊髄炎を抑制する。
しかしながら、以下の問題点については未だ明らかにされていません。
我々の研究グループでは、これら研究課題を解明することにより、IL-10産生B細胞を介した多発性硬化症に対する新たな治療法を開発することを目的として研究を進めています。
Calcium signaling is thought to be critical for multiple B cell function; however, supportive in vivo evidence has been lacking. Thus, our discovery that Stim1 and Stim2 proteins are required in BCR-medicated calcium mobilization, has allowed us to approach this question by taking a genetic approach. We generated mice with B cell-specific deletions of both Stim1 and Stim2 and found that, although both molecules are critically required for in vitro proliferation, they were dispensable for B cell development and antibody responses in vivo. However, the ablation of Stim1 and Stim2 in B cells caused defects in NFAT activation, B cell intrinsic IL-10 production, and suppression of an EAE model of autoimmune diseases. Furthermore, we demonstrated that plasmablasts, but not B cells, indeed secret IL-10, which in turn acts on dendritic cells (DC) cells, thereby dampening T cell-mediated inflammation.
Plasmablasts are generated through the interactions between B cells and CD4+ T cells.
The plasmablast-derived IL-10 inhibits dendritic cell functions and thereby suppresses the generation of effector T cells such as Th1 and Th17 cells.
In primary immune responses, it is widely accepted that among several differentiated helper T cell subsets, follicular helper CD4 T cells (TFH cells) are the major subset to deliver help to B cells. As a TFH lineage regulator, a transcription factor, Bcl6, has recently been identified; it is highly expressed by TFH cells and is required for their development. According to the current view, during a primary response, Bcl6 expression by T cells is induced by priming with dendritic cells and ICOS is a key co-receptor molecule for induction of Bcl6. The initial Bcl6 induction and subsequent cXCR5 expression allow CD4 T cells to migrate toward the T-B border, where TFH cells interact with antigen-specific B cells. According to this model, cognate B cells are not required for the induction of Bcl6, but support the expansion of TFH cells. Although the importance of Bcl6 and its expression kinetics in naïve T cell differentiation have been well elucidated, its role and activation mechanisms in TFH memory cells still remain obscure. We demonstrated its importance for maintenance and activation of TFH memory cells. Indeed, Bcl6 in memory TFH cells is rapidly induced upon re-challenge by soluble antigen and this response is mainly mediated through antigen-presentation by the memory B cells. Thus, memory B cells are the primary APCs to induce the rapid differentiation of memory TFH cells toward effectors, further accelerating memory B cells responses during recall.